Le amiotrofie spinali (SMA) sono un gruppo di patologie dovute alla degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale, cellule che sono deputate all'innervazione della muscolatura scheletrica.

Ne esistono diverse forme e si discute tuttora su quale sia la classificazione più corretta. In termini generali si tratta di un gruppo di malattie ereditarie, piuttosto frequenti nell'età evolutiva, caratterizzate da ipotonia muscolare (riduzione del tono muscolare ed eccessivo rilasciamento del tessuto) e da difetto di forza a carico della muscolatura prossimale degli arti (quella più vicina al tronco).

Quante forme ne esistono?

Esiste una grande variabilità clinica, che va dalla forma gravissima, con esordio in genere molto precoce (primi giorni o mesi di vita, a volte addirittura nella vita intrauterina), a forme molto più lievi, con esordio più tardivo.

La classificazione tradizionale prevede la distinzione in tre grandi forme: SMA I o malattia di Werdnig-Hoffman, SMA II o forma intermedia e SMA III o malattia di Kugelberg-Welander. Recentemente si è aggiunta la forma 0, con esordio nella vita intrauterina.

Va tuttavia ricordato che le varie forme non sono sempre nettamente distinguibili e che proprio in base all'estrema eterogeneità clinica, è stata proposta una revisione della classificazione, organizzandola su base decimale: ad esempio, dalla SMA 1.0 (cioè la "classica" forma I) alla forma 1.9, più lieve, al limite tra la I e la II e così via.

Caratteristica comune è la compromissione generalizzata e simmetrica della muscolatura, maggiore però a carico degli arti inferiori e in particolare dei muscoli prossimali (quelli più vicini al tronco). La muscolatura mimica del volto è indenne, così come quella che determina il movimento degli occhi. Inoltre, la sensibilità è sempre conservata (il paziente sente il caldo, il freddo e il dolore, percepisce la posizione del suo corpo nello spazio ecc.), il sistema nervoso centrale non è interessato, il livello intellettivo e lo sviluppo del linguaggio sono del tutto normali. I riflessi osteotendinei sono generalmente assenti nelle forme più gravi, mentre in quelle più lievi sono molto ridotti e successivamente assenti.

Sono la gravità del deficit di forza e conseguentemente le abilità motorie raggiunte (la capacità di stare seduti e di deambulare) a distinguere le varie forme, insieme all'età di esordio.

I problemi respiratori possono essere rilevanti, mentre il cuore non è mai interessato.

Ma qual è esattamente il peso dei problemi respiratori in queste malattie?

Sono in realtà quelli che condizionano la prognosi di questi pazienti. A seconda della gravità della forma, avremo infatti problemi respiratori di diversa entità: gravissimi e precoci nella SMA I, molto meno gravi e più tardivi nella II, di solito rari o assenti nella III.

Tali problemi sono legati al deficit di forza a carico dei muscoli respiratori. In poche parole, durante la respirazione utilizziamo il muscolo diaframma e i muscoli intercostali. In generale nelle SMA il diaframma - di per sé molto forte - è relativamente risparmiato, ciò che permette una discreta espansione del torace e tuttavia quando i muscoli intercostali sono gravemente interessati (ciò che di solito è correlato alla precocità di esordio della patologia) o se la situazione è aggravata dall'insorgenza della scoliosi - aspetto spesso molto importante nelle SMA - si possono avere problemi respiratori gravi, tali da richiedere l'assistenza ventilatoria meccanica. La risposta a quest'ultima è abitualmente buona.

Sul quadro cronico si instaurano poi problemi acuti, legati ad eventuali episodi infettivi, che richiedono una gestione adeguata.

Che cos'è la SMA di tipo 0?

E' una forma recentemente inclusa nella classificazione, ad esordio nella vita intrauterina e a decorso rapidamente fatale. La scarsa motilità nella vita intrauterina può causare la presenza di retrazioni articolari già alla nascita (artrogriposi multipla congenita) ed è importante ricordarlo perché fino ad alcuni anni fa la presenza di artrogriposi alla nascita era considerato un criterio di esclusione per la diagnosi di SMA.

E la SMA di tipo I?

Nella SMA I, il deficit è generalizzato e gravissimo. Il bambino giace immobile e anche la muscolatura respiratoria è compromessa, quasi sempre in modo così grave da risultare fatale entro il primo anno di vita, sebbene esistano rari casi che sopravvivono più a lungo. La vivacità dell'espressione del volto contrasta per altro con questa globale immobilità.

E la SMA di tipo II?

Nella SMA II (detta anche forma intermedia), per definizione il bambino acquisisce la capacità di stare seduto autonomamente, sebbene ciò possa avvenire un po' tardivamente o in modo imperfetto rispetto a un bimbo sano.

L'esordio si colloca in genere dopo i sei mesi di vita e il deficit di forza è grave, ma non come nella forma I. Rimane tuttavia impossibile la deambulazione autonoma.

La sopravvivenza è maggiore, spesso normale e comunque legata alla funzionalità respiratoria, giacché la muscolatura respiratoria non è compromessa allo stesso modo in tutti i soggetti.

E la SMA di tipo III?

Nella SMA III la malattia si manifesta quando la deambulazione autonoma è già stata acquisita.

Il difetto della forza muscolare, prossimale (ovvero sui muscoli più vicini al tronco), simmetrico e prevalentemente a carico degli arti inferiori determina la tipica andatura dondolante detta anserina ("a mo' di papera"), oltre a difficoltà nell'alzarsi da terra e nel fare le scale.

L'età di esordio è variabile e la progressione è lenta, confinando i pazienti in carrozzina circa dieci anni dopo l'esordio stesso. La sopravvivenza è generalmente pari a quella delle persone non affette e comunque sempre legata all'eventuale comparsa di problemi respiratori.

Come si trasmettono le amiotrofie spinali?

Le amiotrofie spinali sono malattie genetiche ereditarie, con una trasmissione di tipo autosomico recessivo: non sono cioè legate al sesso, ma colpiscono indistintamente maschi e femmine. Di solito entrambi i genitori di un bambino affetto sono portatori (la condizione di portatore non comporta alcun sintomo) e il rischio di ricorrenza è del 25% ad ogni gravidanza.

In genere in uno stesso nucleo familiare la malattia si manifesta con il medesimo grado di gravità, ma sono stati anche descritti casi di fratelli affetti da forme diverse.

Cosa si sa sulla genetica delle amiotrofie spinali?

L'alterazione genetica correlata alle amiotrofie spinali è situata sul cromosoma 5, nella regione 5q11.2-13.3. Responsabile della malattia è il gene SMN, presente in due copie, l'una detta SMN1, l'altra SMN2. Solo l'assenza (delezione) della copia SMN1 determina la malattia.

Le due copie sono uguali in tutto tranne che per cinque aminoacidi e questa piccola differenza fa sì che esse costruiscano due proteine - dette anch'esse SMN - un po' diverse: solo il gene SMN1 è in grado di sintetizzare una proteina SMN completa, presente non solo nelle cellule delle corna anteriori del midollo, ma anche in molti altri tessuti e attiva nel metabolismo di uno degli acidi nucleici delle cellule, l'RNA.

Il ruolo effettivo della proteina SMN non è ancora del tutto noto. Per quanto poi riguarda la funzione del gene SMN2, sembra che esso contribuisca a determinare la gravità clinica della malattia.

Non si sa bene a tutt'oggi né quando inizi effettivamente il processo patologico né perché esso determini forme di gravità tanto diversa tra di loro. Resta inoltre da chiarire perché l'assenza di una proteina normalmente presente in diversi tessuti causi una malattia caratterizzata in realtà solo dal difetto a carico delle corna anteriori del midollo spinale: probabilmente la proteina SMN è particolarmente importante proprio in queste cellule.

E' possibile la diagnosi prenatale?

Sì, in presenza di un altro figlio affetto. Nel caso che il piccolo paziente sia deceduto, è possibile recuperare il materiale genetico dalla biopsia muscolare (se era stata fatta e conservata) o da altri campioni di tessuto, e determinare la presenza del gene SMN, sia nel primo figlio che nel nascituro. La diagnosi prenatale è possibile tramite villocentesi, dalla decima settimana di gravidanza.

Quali esami sono utili per la diagnosi?

E' importante innanzitutto la valutazione clinica: il quadro descritto sopra è molto caratteristico e consente spesso, soprattutto nella forma I, di ipotizzare la diagnosi che andrà poi supportata da indagini ematochimiche (enzimi muscolari, che sono in genere normali o poco elevati, per quanto siano descritti rari casi con CK anche molto elevato), se possibile dall'ecografia muscolare (esame non diagnostico, non effettuato da tutti i Centri, ma che può essere pure utile), dall'elettromiografia e dall'indagine genetica (con l'analisi molecolare del gene SMN).

La sequenza delle indagini andrà decisa caso per caso dal medico specialista, previo naturalmente accordo con la famiglia e il paziente stesso, se in età tale da comprendere quanto viene detto.

E' possibile passare direttamente all'analisi genetica in presenza di un sospetto clinico fondato, soprattutto nei pazienti più piccoli, e riservare esami più invasivi - quali la biopsia muscolare - solo ai casi dubbi. E tuttavia queste sono solo indicazioni generali, da riconsiderare caso per caso.

Come vanno seguiti i pazienti nel tempo?

Per i neonati affetti ci si è limitati per molti anni a seguire l'andamento clinico nel tempo, fornendo un supporto di fisiochinesiterapia respiratoria e antibioticoterapia durante gli episodi infettivi a carico delle vie aeree.

Nella grande maggioranza dei casi, infatti, sarà uno di questi episodi a determinare il decesso dei pazienti. Poiché tuttavia esistono casi ad esordio molto precoce e sopravvivenza superiore all'anno, si può tentare, dopo aver discusso approfonditamente con i genitori, di effettuare una ventiloterapia di supporto. Protocolli per una ventiloterapia non invasiva sono stati messi a punto di recente e la loro efficacia è tuttora oggetto di studio.

Per quanto riguarda le forme meno gravi, sono opportuni: controlli clinici a cadenza semestrale/annuale a seconda della necessità; fisiochinesiterapia, soprattutto volta al mantenimento di posture corrette, al contenimento delle retrazioni e della scoliosi; l'impiego di tutori e di corsetti o il ricorso alla chirurgia per la correzione della scoliosi quando necessario; controlli della funzionalità respiratoria nel corso del sonno (saturimetria) e della veglia (spirometria), con frequenza da stabilire in base alle necessità del singolo paziente.

Meno importanti sono, in genere, i controlli cardiologici, perché la malattia non determina interessamento cardiaco.